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環狀RNA的分子特性、功能及其組織修復研究進展

時間:2020-07-08 來源:中國組織工程研究 本文字數:10160字
作者:施蕾,孫寶蘭,張蘇瑤, 單位:南通大學醫學院 南通大學附屬醫院婦產科

  摘    要: 背景:環狀RNA是一種非編碼RNA,通過反式剪接使3’端和5’端以共價鍵相連接形成1個閉合環狀結構。環狀RNA廣泛存在于多種生物細胞中,具有結構穩定、序列保守、來源豐富等特征。目前研究表明環狀RNA可通過多種途徑發揮作用。目的:該文就環狀RNA的分類及形成過程、分子特性、功能及其在組織損傷修復中的作用做一綜述。方法:第一作者應用計算機檢索2005年1月至2019年4月PubMed數據庫、中國期刊全文數據庫關于環狀RNA的文章,英文檢索詞“circR NA,function,miRNA,injury”;中文檢索詞“circR NA,功能,miRNA,損傷”。對納入的39篇文獻進行分析討論。結果與結論:(1)目前發現的環狀RNA根據其來源可分為4類:外顯子來源的環狀RNA(exonic circRNA)、外顯子及內含子共同組成的環狀RNA(EliRNA)、內含子來源的環狀RNA(ciRNA)和聚合酶Ⅱ(PolⅡ)的轉錄通讀形成的通讀環狀RNA(rt-circRNA);(2)環狀RNA具有豐富性、保守性、穩定性;(3)越來越多的研究表明環狀RNA具有多種功能:海綿吸附功能、與蛋白相互作用、調節轉錄、參與蛋白翻譯;(4)大量研究表明環狀RNA參與組織修復,其表達特征與組織修復具有明顯相關性。

  關鍵詞: circRNA; miRNA; 環狀RNA; 組織損傷; 組織修復;

  Abstract: BACKGROUND: Circular RNA(circRNA) is a new endogenous non-coding RNA produced by the RNA shearing process. It has a closed loop structure, without 3' cap and 5' poly(A) tail. circRNA is widely distributed in eukaryotes, and has the characteristics of stable structure, evolutionary conservation, and abundant sources. Current research has shown that circRNA can function through diversified ways. OBJECTIVE: To review the classification and formation process of circRNA, its molecular properties, potential functions and its role in tissue repair.METHODS: A computer-based search for literature in CNKI and PubMed databases published from January 2005 to April 2019 was performed using the keywords of “circRNA, function, miRNA, injury” in English and Chinese, respectively. Finally, 39 articles were included for analysis. RESULTS AND CONCLUSION: Currently discovered circRNAs can be classified into four types according to their origins: exon-derived circRNA(exonic circRNA), exon-intron circRNA(EliRNA), intron-derived circRNA(ciRNA) and read-through circRNA(rt-circRNA). circRNA is rich, conservative and stable. Increasing studies have shown that circRNA has multiple functions, but mainly has the following four functions: sponge adsorption function, interaction with proteins, regulation of transcription, and participation in protein translation. Numerous studies have shown that circular RNA is involved in the regulation of tissue repair, and its expression profile is significantly related to tissue repair.

  Keyword: circRNA; miRNA; circular RNA; tissue injury; tissue repair;
 

環狀RNA的分子特性、功能及其組織修復研究進展
 

  文章快速閱讀:

  文章描述—

  (1)環狀RNA是一種環狀小分子RNA,在組織修復中起著重要的作用;

  (2)環狀RNA的研究熱點集中于調控下游蛋白的表達及作為內源競爭性RNA充當miRNA海綿;

  (3)環狀RNA有望成為疾病診斷的生物標志物或治療的靶點。

  文題釋義:

  環狀RNA:是一種新的內源性非編碼RNA,產生于RNA剪切過程,無3’帽子結構和5’poly尾,呈閉合環狀,可作為上游靶點調控mi RNA從而起到調控組織修復的作用。

  環狀RNA的主要功能:(1)作為內源競爭性RNA充當mi RNA海綿;(2)環狀RNA與蛋白相互作用可參與多種生理活動的調控;(3)調節轉錄;(4)參與蛋白翻譯。

  0 . 引言Introduction

  環狀RNA(circular RNA,circRNA)是一種新的內源性非編碼RNA,產生于RNA剪切過程,呈閉合環狀,無3’帽子結構和5’poly尾,廣泛存在于真核細胞中,具有穩定性、進化保守性[1,2,3]。隨著二代測序技術和生物信息學的快速發展,環狀RNA逐漸被研究者們所了解。研究表明,環狀RNA參與細胞內RNA調控網絡,其表達變化與疾病的發生、發展有密切關聯。

  1、 資料和方法Data and methods

  1.1 、資料來源

  由第一作者檢索2005年1月至2019年4月PubMed數據(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed)及CNKI中國期刊全文數據庫(http://www.cnki.net/),以“CircRNA,function,miRNA,injury”為英文檢索詞,“CircRNA,環狀RNA,功能,miRNA,損傷”為中文檢索詞,檢索摘要中同時包含上述檢索詞的文獻,總計中英文文獻共95篇。

  1.2、 入選標準

  納入所有國內外公開發表關于環狀RNA的文章,包括綜述、論著等。排除重復性研究。

  1.3、數據的提取

  計算機初檢得到95篇文獻,閱讀標題和摘要進行初篩,排除重復報道的文獻以及與環狀RNA不相關的文獻。納入符合標準的39篇文獻進行分析。

  2、 結果Results

  2.1、 環狀RNA的分類及形成機制

  目前發現的環狀RNA根據其來源可分為4類:外顯子來源的環狀RNA(exonic circRNA)、外顯子及內含子共同組成的環狀RNA(exon-intron circRNA,ElciRNA)[4]、內含子來源的環狀RNA(circular intronic RNA,ciRNA)和通讀環狀RNA(read-through circRNA,rt-circRNA)[2]。

  2.1.1、 外顯子來源的環狀RNA和外顯子及內含子共同組成的環狀RNA

  “內含子配對驅動的環化”和“外顯子跳躍”+“套索驅動的環化”是產生這2種環狀RNA的機制:(1)位于外顯子2和外顯子3側翼的內含子之間存在互補序列,其環化成環直接通過堿基相互配對形成,最終產生外顯子來源的環狀RNA或外顯子及內含子共同組成的環狀RNA;(2)前體RNA發生部分折疊從而使得外顯子1的3’端剪接配體與外顯子4的5’端剪接受體共價結合,進而形成一個包含外顯子2及外顯子3的套索結構,最終環化產生外顯子來源的環狀RNA或外顯子及內含子共同組成的環狀RNA,見圖1[5]。

  圖1 外顯子來源環狀RNA和外顯子及內含子共同組成環狀RNA的產生機制
圖1 外顯子來源環狀RNA和外顯子及內含子共同組成環狀RNA的產生機制

  2.1.2、 內含子來源的環狀RNA

  內含子來源的環狀RNA分為Ⅰ類和Ⅱ類。Ⅰ類內含子來源的環狀RNA的形成:結合在內含子上的一個外源鳥苷(exo G)攻擊5’剪接位點,在第1次反應中5’外顯子被切除,并且exo G與內含子變成線性連接,隨后5'外顯子末端的3’羥基基團攻擊3’剪接位點,2個相鄰的外顯子相連接同時線性RNA被釋放,線性內含子通過末端鳥苷(ωG)的2’-OH基團親核攻擊結合靠近3’末端的磷酸二酯鍵最終環化成RNA的同時釋放出1個3’端尾[6]。Ⅱ類內含子來源的環狀RNA的形成:環化形成需要3’端外顯子的釋放。內含子末端2’-OH基團攻擊5’堿基位點,伴隨著2’,5’磷酸二酯鍵形成,產生1個環狀RNA和1個5’的外顯子,見圖2[7]。

  圖2 內含子來源環狀RNA的產生機制
圖2 內含子來源環狀RNA的產生機制

  2.1.3、 聚合酶Ⅱ(PolⅡ)轉錄通讀形成的通讀環狀RNA

  陳玲玲課題組[8]利用4sUDRB純化新生轉錄本技術,通過監測環形RNA生成與RNA聚合酶Ⅱ轉錄的動態偶聯過程,首次證實細胞內反向剪接RNA成環與順序剪接相比發生效率非常低,大多數RNA成環發生在轉錄后水平;能夠發生RNA成環的基因較非成環的基因轉錄速度更快,這一研究結果提示外顯子RNA成環效率與其所在基因的RNA聚合酶Ⅱ轉錄速度相偶聯。

  2.2、環狀RNA的分子特性

  2.2.1 、豐富性

  隨著高通量測序技術的發展,環狀RNA已在不同的細胞類型和物種間檢測到[9]。研究發現有5.8%-23%的人類基因積極活躍轉錄產生環狀RNA,這些環狀RNA在組織和細胞間起著動態平衡作用[10,11]。MEMCZAK等[1]在CD19+、CD34+、HEK293、Neutrophil細胞系中發現2 487種環狀RNA。SALZMAN[12]在人神經母細胞瘤細胞中發現4 264種環狀RNA。RYBAK-WOLF等[13]在小鼠的胚胎干細胞中發現761種環狀RNA。

  2.2.2、 穩定性

  因為環狀RNA的特殊結構,使其能夠抵抗核糖核酸酶或核酸外切酶的降解。ZHENG等[14]對類風濕性關節炎患者和健康人血液中的單核細胞進行環狀RNA表達譜分析,發現在患者和健康者中有584種顯著差異的環狀RNA。WU等[15]對高血壓患者和健康者血漿進行了環狀RNA表達譜的分析,發現有46個顯著上調的環狀RNA和13個顯著下調的環狀RNA。由于體液中含有大量的核酸酶,這些環狀RNA的發現無疑證實了它的穩定性。

  2.2.3 、保守性

  環狀RNA在不同物種間也具有高度的進化保守性。在人和小鼠中有4%來自直系同源基因。在這些環狀RNA中有5%-30%是完全保守的[16]。此外,在人腦中表達的環狀RNA有5%-10%同樣在豬腦中表達[17,18]。在大鼠和小鼠這類物種間環狀RNA的保守性可高達23%[19]。哺乳動物中環狀RNA的表達是相對保守的,尤其在哺乳動物的大腦組織中環狀RNA保守性最高[17]。

  2.3、 環狀RNA的主要功能

  越來越多的研究表明環狀RNA具有多種功能,但主要有以下4個功能。

  2.3.1、 作為內源競爭性RNA充當mi RNA海綿

  充當miRNA的海綿功能是目前對環狀RNA研究比較深入的方向之一,也是環狀RNA較為普遍的作用。miRNA是一類由內源基因編碼的長度約為22個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子,它們在動植物中參與轉錄后基因表達調控。mi RNA可與靶基因m RNA的3'UTR相結合,起到降解或抑制m RNA翻譯的作用。在宮頸癌組織中高表達的circ RNA-000284可以通過吸附mi R-506進而促進癌細胞增殖、遷移和侵襲[20]。JOST等[21]成功構建了人工環狀RNA分子,可以吸附丙肝細胞中的mi R-122,進而阻止HCV病毒蛋白形成,緩解丙型肝炎。

  2.3.2 、與蛋白相互作用

  環狀RNA與蛋白相互作用可參與多種生理活動的調控。(1)環狀RNA與蛋白相互作用可實現對蛋白的調控。例如circ-FOXO3可與雙微體2蛋白(Murine Double Minute 2,MDM2)和P53相互作用,促進MDM2介導的P53蛋白的泛素化[22];(2)環狀RNA與蛋白的相互作用也可動態調控環狀RNA的形成等過程。例如環狀RNA與QKI或MBL的相互作用影響了環狀RNA的形成過程。當MBI蛋白過量時,它會促進環狀RNA circMBI的產生來降低自身的mRNA產量從而起到動態平衡的作用。

  2.3.3、 調節轉錄

  非編碼RNA可調節親本基因的表達。研究顯示內含子來源的環狀RNA主要通過與RNA聚合酶Ⅱ復合體(polⅡ)結合促進基因轉錄。環狀RNA ci-ankrd52來源于ANKRD52基因第2個內含子區域并積聚在細胞核中,ci-ankrd52干擾polⅡ的延伸并作為polⅡ的正調控因子從而起到親本基因的順式調節作用[2]。

  2.3.4、參與蛋白翻譯

  LEGNINI等[23]發現環狀RNAcirc-ZNF609可直接翻譯蛋白并參與肌肉發生過程,他們對小鼠和人成肌細胞體外分化模型及杜氏肌營養不良疾病模型進行了環狀RNA表達譜分析,根據功能及表達情況,最終選擇了與肌肉發生功能相關的環狀RNAcirc-ZNF609。基于蛋白組學分析和Western驗證,證明了內源性circ-ZNF609的蛋白翻譯功能。PAMUDURTI等[24]在果蠅的大腦組織中發現部分環狀RNA可以結合到核糖體上并經過一系列的研究證實部分環狀RNA可翻譯蛋白。現在已經有越來越多的實驗直接或間接證實環狀RNA具有翻譯的功能。

  2.4、環狀RNA在組織修復過程中作用的研究進展

  2.4.1 、肝臟疾病

  ZHOU等[25]發現mmu-circ-34116在小鼠肝纖維化模型中是顯著上調的,敲低mmu-circ-34116后α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的表達顯著增加,增加肝纖維化的進展。OU等[26]對非酒精性脂肪性肝炎的小鼠肝臟組織進行了環狀譜的全面分析,研究發現共有450個環狀RNA表達失調,298個環狀RNA表達上調,152個環狀RNA表達下調,其中circ-29981被鑒定為一種顯著差異表達的環狀RNA。circRNA-miRNA通路相互作用分析結果顯示circRNA-29981是肝星狀細胞激活的潛在調節因子,肝星狀細胞是肝纖維化的主要細胞類型。ZHU等[27]發現在LX-2細胞中circ-0067835的表達顯著增加,敲除circ-0067835后LX-2細胞增殖明顯下降,導致G1停滯,并促進凋亡,進一步的實驗發現circ-0067835通過充當mir-155的海綿來促進foxo3a的表達來調節肝纖維化的進展,circ-0067835可作為肝纖維化患者的潛在治療靶點。

  2.4.2 、腎臟疾病

  氯沙坦對急性腎損傷有抑制作用,但其潛在的分子機制仍不清楚。為了解氯沙坦對急性腎損傷的治療作用,FANG等[28]通過缺血再灌注法建立大鼠急性腎損傷模型,發現大鼠缺血再灌注腎臟中存在廣泛差異表達的環狀RNA,circ-DNMT3A、circ-AKT3、circ-PLEKHA7和circ-ME1在急性腎損傷大鼠中表達量顯著下調,而經氯沙坦預處理后的急性腎損傷大鼠中這幾種環狀RNA的表達量可恢復。雖然這幾種環狀RNA的具體作用機制不明確,但一系列研究顯示這些環狀RNA在急性腎損傷中起著重要的作用。K?LLING等[29]發現腎損傷患者血液中的ci Rs-126表達呈現顯著上調,ci Rs-126可作為mi R-126的海綿吸附體,而mi R-126已被證實可以維持缺氧狀態下內皮細胞的穩定性,故敲低ci Rs-126后可上調mi R-126的表達從而起到保護腎臟的作用。

  2.4.3、 心血管疾病

  最新的研究發現環狀RNA ACR通過調節PINK1/FAM65B通路抑制自噬,從而減輕心肌缺血再灌注損傷,ACR通過直接與dnmt3b結合并阻斷dnmt3b介導的pink1啟動子的DNA甲基化來激活pink1表達,PINK1可抑制自噬,在PINK1轉基因小鼠中發現心肌梗死灶縮小。pink1可繼續調控下游靶基因fam65b,而磷酸化FAM65B抑制心臟自噬和細胞死亡[30]。有研究表明在心肌纖維化的小鼠模型中circ-000203的表達顯著上調,進一步研究顯示上調的circ-000203可吸附miR-26b-5p,從而解除mi R-26b-5p對心肌成纖維細胞中纖維化基因(如Col1a2、CTGF)的抑制作用,最終加速心肌纖維化[31]。circRNA HRCR可作為mi R-223的海綿體,抑制mi R-223對含胱冬肽酶富集功能域的凋亡抑制因子(ARC)的正向調控作用,來減緩心力衰竭[32]。

  2.4.4、周圍神經損傷

  ZHOU等[33]研究發現circ RNA-2837在大鼠坐骨神經損傷模型中是顯著下調的,下調circ RNA-2837后可誘導體內自噬減輕坐骨神經損傷。下調circ RNA-2837后檢測自噬相關蛋白LC3-II和p62,發現二者呈現負相關狀態,這一研究驗證了其通過自噬發揮作用。CAO等[34]發現circ-013779,circ-008008,circ-003724在大鼠坐骨神經慢性損傷模型中存在顯著差異,這一發現提示研究這幾種環狀RNA可能在坐骨神經治療中起著重要的作用,具體機制有待進一步研究。

  2.4.5、牙周組織

  GU等[35]研究發現CDR1as在牙周韌帶干細胞成骨分化中起著重要的作用。在成骨分化過程中CDR1A顯著上調,而MIR-7顯著下調。作為一種mir-7抑制劑,觸發了gdf5上調和隨后的smad1/5/8、p38-mapk磷酸化以促進成骨分化。該研究提供了對成骨分化機制的新理解,并提出了促進骨形成的一種潛在方法。牙周韌帶干細胞在成骨培養基中培養第0,3,7,14天這4個時間點觀察環狀RNA表達譜的變化,研究發現在第3天有118個環狀RNA表達差異,在第7天有128個環狀RNA表達差異,在第14天有139個環狀RNA表達差異。在胞質或膜結合囊泡和細胞外基質中,差異表達的環狀RNA的宿主基因豐富,表明它們調節細胞外囊泡的生物發生具有潛在作用[36]。

  2.4.6、 其他

  HUANG等[37]對處理和未處理的缺血再灌注小鼠小腸進行環狀RNA表達譜的分析,發現circ-012412和circ-016863在未處理的缺血再灌注小鼠小腸中顯著下調,而在處理的缺血再灌注小腸中顯著上調。由此推測這2種環狀RNA可能是防止腸道缺血再灌注損傷的保護因素。SONG等[38]對椎間盤退變中的髓核組織進行高通量測序,發現circ-104670在椎間盤退變中的髓核組織高表達。干擾circ-104670可抑制髓核細胞的凋亡,并可吸附mi R-17-3p調控下游MMP-2表達。由此推斷circ-104670在椎間盤退變中起關鍵作用,抑制椎間盤的退變。課題組用人臍帶間充質干細胞修復損傷的子宮內膜間質細胞,在子宮內膜間質細胞中發現大量差異表達的環狀RNA,其中circ-0111659表達顯著上調,生物信息學分析發現與之結合的miR-17-5p/20b-5p/93-5p與VEGF均有結合位點。由此推測circ-0111659可通過miR-17-5p/20b-5p/93-5p調控VEGF的表達起到修復損傷內膜的作用[39]。以上大量研究證實circRNA在組織修復中有重要作用,見表1。

  表1 circRNA在各種組織修復中的表達
表1 circRNA在各種組織修復中的表達

  3 、總結和展望Conclusions and prospects

  目前對環狀RNA的研究還處于起步階段,尚有許多問題有待研究,如環狀RNA是通過何種機制抵抗RNA酶的降解;環狀RNA的形成與其前體RNA剪接是通過何種機制處于動態平衡狀態;環狀RNA是通過何種機制降解等。目前環狀RNA在腫瘤疾病的研究比較深入,大量的環狀RNA已被確定為腫瘤的標志物,但環狀RNA在組織損傷修復中的研究相對較少,以上研究表明環狀RNA參與組織修復,其表達特征與組織修復具有明顯相關性。環狀RNA在組織損傷修復中的具體分子機制沒有完全被闡釋,現有的研究顯示環狀RNA/Mi RNA軸可能起著重要的作用。隨著深入研究,環狀RNA在組織損傷修復中的具體機制被人們所了解,為環狀RNA過渡到臨床打下基礎。

  作者貢獻:所有作者構思并設計此綜述,第一作者完成資料收集并撰寫,通訊作者審校。

  經費支持:該文章接受了“國家自然科學基金面上項目(81771527)”的資助。所有作者聲明,經費支持沒有影響文章觀點和對研究數據客觀結果的統計分析及其報道。

  利益沖突:文章的全部作者聲明,在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。

  寫作指南:該研究遵守《系統綜述和薈萃分析報告規范》(PRISMA指南)。

  文章查重:文章出版前已經過專業反剽竊文獻檢測系統進行3次查重。

  文章外審:文章經小同行外審專家雙盲外審,同行評議認為文章符合期刊發稿宗旨。

  文章版權:文章出版前雜志已與全體作者授權人簽署了版權相關協議。

  開放獲取聲明:這是一篇開放獲取文章,根據《知識共享許可協議》“署名-非商業性使用-相同方式共享4.0”條款,在合理引用的情況下,允許他人以非商業性目的基于原文內容編輯、調整和擴展,同時允許任何用戶閱讀、下載、拷貝、傳遞、打印、檢索、超級鏈接該文獻,并為之建立索引,用作軟件的輸入數據或其它任何合法用途。

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  原文出處:施蕾,孫寶蘭,張蘇瑤,張玉泉.環狀RNA生物學功能及其在組織修復過程中的作用[J].中國組織工程研究,2020,24(17):2770-2774.
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